Pensándolo bien...

La historia de un organismo comienza con células capaces de generar numerosos linajes. Durante el desarrollo embrionario, esas células madre abandonan progresivamente la pluripotencia y adquieren funciones especializadas. No lo hacen siguiendo un programa aislado, sino que interpretan mensajes químicos de sus vecinas, reconocen su posición en el embrión y modifican sus genes según la intensidad, duración y secuencia de las señales recibidas. La organización de un tejido resulta, por tanto, de una conversación colectiva entre células que comparten información y responden de manera diferente según su estado.

La comunicación comienza cuando una célula libera una molécula señalizadora, llamada ligando. Esta se desplaza por el entorno extracelular y se une a receptores presentes en otra célula. La unión desencadena una cascada bioquímica y proteínas activadas transmiten la información hacia el núcleo, donde factores reguladores aumentan o disminuyen la expresión de determinados genes. Algunas respuestas ocurren rápidamente; otras requieren horas, se mantienen después de desaparecer el estímulo y constituyen una memoria funcional del pasado celular.

                                                       Imagen creada con ayuda de ChatGPT

Entre las vías esenciales figuran WNT, FGF, BMP, TGF beta, Hedgehog y ácido retinoico. No actúan como interruptores independientes. Pueden reforzarse, inhibirse o intervenir sucesivamente. Una misma señal puede promover resultados diferentes cuando cambia la competencia receptora o cuando la célula ya ha recibido otras instrucciones. Por ello, conocer únicamente las moléculas presentes resulta insuficiente e importa reconstruir qué vías estuvieron activas, durante cuánto tiempo y en qué orden. Durante la gastrulación aparecen las grandes trayectorias embrionarias que originan endodermo, mesodermo y ectodermo. Más adelante surgirán estructuras específicas, entre ellas corazón, intestino, musculatura y sistema nervioso.

Los gradientes espaciales de señales proporcionan coordenadas de desarrollo y células próximas pueden elegir destinos distintos porque reciben combinaciones diferentes. La especialización tampoco ocurre instantáneamente. Primero cambian los programas genéticos, después aumenta el compromiso con un linaje y, finalmente, se consolidan características funcionales. El problema experimental consiste en identificar las instrucciones recibidas sin haber observado directamente toda la historia de cada célula.

El trabajo dirigido por Pulin Li y Nicholas Hutchins, del MIT, afrontó esa dificultad mediante perturbaciones controladas de vías de señalización y mediciones de expresión genética en células madre embrionarias. Cada estímulo dejó una huella transcriptómica característica. Lo sorprendente fue que parte de esas huellas podía reconocerse en tipos celulares diferentes, incluso cuando estos no habían figurado en el entrenamiento inicial. Así nació IRIS, un sistema de inteligencia artificial que aprende representaciones compartidas de las respuestas celulares.

Su entrenamiento combina registros de perturbaciones experimentales y redes neuronales capaces de separar diferencias técnicas o celulares de patrones asociados a las señales. Mediante aprendizaje por transferencia, utiliza lo aprendido en cultivos para inferir probabilidades de activación en células de embriones. No lee pensamientos celulares ni observa directamente moléculas desaparecidas, sino que reconstruye estadísticamente sus posibles antecedentes a partir de la actividad genética presente. Aplicado a embriones de ratón, IRIS permitió identificar combinaciones de señalización asociadas con trayectorias de desarrollo y diferencias entre células aparentemente semejantes.

El aprendizaje celular por transferencia implementado en un modelo dinámico contribuyó a formular predicciones sobre señales relevantes para determinados destinos pulmonares, contrastadas mediante experimentos. Esta capacidad resulta prometedora para diseñar protocolos de diferenciación, fabricar organoides y estudiar enfermedades, aunque una predicción computacional no equivale por sí sola a una demostración causal. Podemos traducir ahora ese conocimiento a un modelo de dinámica de sistemas. Consideramos depósitos de células madre, células comprometidas y células diferenciadas. Entre ellos circulan flujos de compromiso y maduración. Otras variables representan concentración de ligandos, activación de receptores, memoria de señalización y programas genéticos. Ecuaciones diferenciales conectan esos niveles, mientras la inteligencia artificial ofrece observaciones indirectas con las que estimar estados ocultos y contrastar hipótesis.

El modelo desarrollado por nosotros incorpora retroalimentaciones y las células diferenciadas pueden modificar las señales disponibles y alterar el destino de sus vecinas. También representa umbrales, tiempos de respuesta y combinaciones de estímulos. Sus parámetros no proceden automáticamente de IRIS; necesitan calibración independiente, experimentos de perturbación y análisis de incertidumbre. Las probabilidades inferidas por la red tampoco deben confundirse con concentraciones bioquímicas medidas. La consecuencia científica es especialmente sugerente y consiste en pasar de reconocer huellas del pasado a investigar mecanismos capaces de producir futuros celulares.

Si las predicciones de la inteligencia artificial se integran con ecuaciones físicamente interpretables, será posible comparar escenarios, descubrir intervenciones decisivas y preguntar qué secuencia mínima de señales conduce a un tejido determinado. La célula dejará de ser una caja negra, aunque comprender su lenguaje exigirá todavía experimentación rigurosa y modelos sometidos continuamente a prueba. Esa combinación permitiría distinguir correlaciones estadísticas de relaciones causales y orientar futuras aplicaciones regenerativas responsables.

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